Ko te Cagrilintide he peptide waihanga e whakataurite ana i te mahi a te amylin, he taiaki i hunahia e te pancreas hei whakahaere i nga taumata huka toto me te hiahia.E 38 nga waikawa amino kei roto, kei roto he hononga disulfide.Ka herea te Cagrilintide ki nga kaiawhina amylin (AMYR) me nga kaiwhakawhiwhi calcitonin (CTR), he kai-whakapiri i te pūmua G e whakaatuhia ana i roto i nga momo kopa, penei i te roro, te pancreas, me te wheua.Ma te whakahohe i enei kaiwhakawhiwhi, ka taea e te cagrilintide te whakaiti i te kai kai, te whakaheke i nga taumata huka toto, me te whakanui ake i te whakapaunga o te kaha.Kua tirotirohia te Cagrilintide hei rongoa pea mo te momi, he mate mokowhiti e tohuhia ana e te nui o te ngako o te tinana me te nui haere o te mate huka, mate ngakau, me te mate pukupuku.Kua whakaatuhia e te Cagrilintide nga hua pai i roto i nga rangahau kararehe me nga whakamatautau haumanu, e whakaatu ana i te mate taimaha nui me te whakapai ake i te mana glycemic i roto i nga turoro me te mate huka momo 2 ranei.
Whakaatu 1. Tauira Homology o cagrilintide (23) herea ki AMY3R.(A) Ko te waahanga-N o te 23 (puru) he mea hanga e te amphipathic a-helix, kua tanumia ki roto i te rohe TM o AMY3R, i te mea ko te waahanga C-terminal e matapaehia ana ka tango i te ahua roa e herea ana te wahanga extracellular o te kaiwhakawhiwhi.(29,30) Ko te waikawa ngako e piri ana ki te N-terminus o te 23, nga toenga proline (e whakaiti ana i te fibrillation), me te C-terminal amide (he mea nui mo te herea o te kaiwhiwhi) e tohuhia ana i roto i nga whakaaturanga rakau.Ko te AMY3R he mea hanga e te CTR (hina) herea ki te RAMP3 (whakarereke-whakarerenga pūmua 3; karaka).I hangaia te tauira hanganga ma te whakamahi i nga hanganga tauira e whai ake nei: he hanganga matatini o te CGRP (calcitonin receptor-like receptor; pdb code 6E3Y) me te apo crystal structure o te 23 backbone (pdb code 7BG0).(B) Topa ake ki te 23 e whakaatu ana i te herenga disulfide-N, he piriti tote o roto i waenga i te toenga 14 me te 17, he "ahua kumemau leucine," me te here hauwai o roto i waenga i nga toenga 4 me te 11. (he mea whakarereke mai i a Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Whakawhanaketanga o Cagrilintide, he Roa -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Akuhata 12;64(15):11183-11194.)
Ko etahi o nga whakamahinga koiora o te cagrilintide ko:
Ka taea e Cagrilintide te whakarereke i nga mahi a nga neurons i roto i te hypothalamus, te rohe roro e whakahaere ana i te hiahia me te toenga o te kaha (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Ka taea e Cagrilintide te aukati i te pupuhi o nga neuron orexigenic, e whakaongaonga ana i te hiakai, me te whakahohe i nga neuron anorexigenic, e pehi ana i te hiakai.Hei tauira, ka taea e te cagrilintide te whakaheke i te korero o te neuropeptide Y (NPY) me te peptide e pa ana ki te agouti (AgRP), e rua nga peptides orexigenic kaha, me te whakanui ake i te whakaaturanga o te proopiomelanocortin (POMC) me te cocaine- me te amphetamine-regulated transcript (CART), e rua. peptides anorexigenic, i roto i te karihi arcuate o te hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Ka taea hoki e te Cagrilintide te whakanui ake i te painga o te leptin, he taiaki e tohu ana i te mana o te tinana.Ka hunahia te Leptin e te kiko adipose ka herea ki nga kaiwhakawhiwhi leptin i runga i nga neuron hypothalamic, ka aukati i nga neuron orexigenic me te whakahohe i nga neuron anorexigenic.Ka taea e te Cagrilintide te whakanui ake i te maarama o nga kaiwhakawhiwhi leptin me te kaha ki te whakahohe i te leptin-induced activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), he take tuhi hei takawaenga i nga paanga o te leptin ki te whakaputa ira (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Ka taea e enei paanga te whakaiti i te kai me te whakanui ake i te whakapaunga o te kaha, ka paheke te taumaha.
Whakaahua 2. Ko te kai i roto i nga kiore i muri i te whakahaere i raro i te kiri o Cagrilintide 23. (he mea whakarereke mai i Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Whakawhanaketanga o Cagrilintide, he Amylin Analogue roa. J Med Chem. 2021 Akuhata 12;64(15):11183-11194.)
Ka taea e Cagrilintide te whakahaere i te mahi huna o te insulin me te glucagon, e rua nga homoni e whakahaere ana i nga taumata huka toto.Ka taea e te Cagrilintide te aukati i te hunanga o te glucagon mai i nga pūtau alpha i roto i te pancreas, e aukati ana i te nui o te hanga huka e te ate.Ko te Glucagon he taiaki e whakaohooho ana i te wehenga o te glycogen me te whakahiato o te huka i roto i te ate, ka piki ake nga taumata huka toto.Ka taea e Cagrilintide te pehi i te hunanga o te glucagon ma te herea ki nga kaiwhakawhiwhi amylin me nga kaiwhakawhiwhi calcitonin i runga i nga pūtau alpha, ka honoa ki nga pūmua G aukati e whakaiti ana i nga taumata adenosine monophosphate (cAMP) hurihanga me te urunga o te konupūmā.Ka taea hoki e te Cagrilintide te whakakaha i te hunanga o te insulin mai i nga pūtau beta i roto i te pancreatic, e whakanui ana i te kuhukuhu o nga uaua me te kiko adipose.Ko te Insulin he hormone e whakatairanga ana i te rokiroki o te huka hei glycogen i roto i te ate me nga uaua, me te huringa o te huka ki nga waikawa ngako i roto i te kiko adipose, ka whakaheke i nga taumata huka toto.Ka taea e Cagrilintide te whakarei ake i te hunanga o te insulin ma te here ki nga kaiwhakawhiwhi amylin me nga kaiwhakawhiwhi calcitonin i runga i nga pūtau beta, e honoa ana ki nga pūmua G whakaongaonga e whakanui ana i nga taumata cAMP me te urunga o te konupūmā.Ka taea e enei paanga te whakaheke i nga taumata o te huka toto me te whakapai ake i te taikaha o te insulin, ka taea te aukati, te rongoa ranei i te mate huka momo 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Ka taea hoki e te Cagrilintide te pa ki te mahi o te osteoblasts me te osteoclast, e rua nga momo o nga pūtau e uru ana ki te hanga wheua me te resorption.Ko te Osteoblasts te kawenga mo te whakaputa i nga kopu wheua hou, ko nga osteoclast te kawenga mo te wawahi i nga kopu wheua tawhito.Ko te toenga i waenga i nga osteoblasts me nga osteoclast e whakatau ana i te papatipu wheua me te kaha.Ka taea e Cagrilintide te whakaihiihi i te rereketanga o te osteoblast me te mahi, e whakanui ana i te hanganga o nga wheua.Ka taea e te Cagrilintide te here ki nga kaitautoko amylin me nga kaitautoko calcitonin i runga i nga osteoblasts, e whakahohe ana i nga huarahi tohu tohu intracellular e whakatairanga ana i te tipu o te osteoblast, te oranga, me te whakahiato matrix (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Ka taea ano e te Cagrilintide te whakanui ake i te whakaaturanga o te osteocalcin, he tohu mo te pakeke me te mahi o te osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Ka taea hoki e te Cagrilintide te aukati i te rereketanga o te osteoclast me te mahi, e whakaheke ana i te resorption o nga wheua.Ka taea e te Cagrilintide te here ki nga kaiwhakawhiwhi amylin me nga kaiwhakawhiwhi calcitonin i runga i nga tohu o mua o te osteoclast, e aukati ana i to raatau whakauru ki nga osteoclast pakeke (Cornish et al., 2015).Ka taea ano e te Cagrilintide te whakaheke i te korero o te waikawa phosphatase (TRAP), he tohu mo te mahi osteoclast me te resorption wheua (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Ka taea e enei paanga te whakapai ake i te kiato kohuke wheua me te aukati, te rongoa ranei i te osteoporosis, he ahuatanga e tohuhia ana e te iti o te papatipu wheua me te nui ake o te mate whati (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
